Ông quê ở làng Vân Cát, huyện Vụ Bản, tỉnh Nam Định. Ông có bút danh chính là Nam Kiều và nhiều bút hiệu khác như Đẩu Nam, Hải Khánh, Côi Vị, Ẩm Hân Kiếm Bút.
Thuở nhỏ ông học thầy Bùi Trình Khiêm ở Nam Định, Hà Nội. Từ năm 1924, ông vào Nam công tác với các báo Nông cổ mín đàm, Rạng đông, làm chủ bút tờ Đông Pháp thời báo.
Tháng 6 năm 1927 ông bị Pháp bắt, kết án tù vì có chân trong các tổ chức yêu nước.
Năm 1928 ông thành lập Cường học thư xã chuyên xuất bản sách cổ võ tinh thần yêu nước, nâng cao dân trí.
Cũng trong năm này, ông tham gia nhập Việt Nam Quốc dân đảng và tổ chức đảng bộ trong Nam giữ cương vị Bí thư kỳ Nam bộ.
Rồi bị Pháp bắt vào khoảng tháng 8 năm 1928, bị kết án 5 năm tù và đày ra Côn Đảo. Trong tù, vì tiếp xúc với người cộng sản ông tiếp thu chủ nghĩa cộng sản, tuyên bố li khai Quốc dân đảng, tự nguyện đứng vào hàng ngũ những người cộng sản.
Năm 1935, ông ra tù, bị trục xuất về miền Bắc.
Từ năm 1936, ông được kết nạp vào Đảng Cộng sản Đông Dương, tích cực hoạt động cho đảng.
Tháng 10 năm 1939 lại bị bắt đày đi Sơn La, Bá Vân, Nghĩa Lộ. Đến tháng 3 năm 1945, tham gia phá trại giam Nghĩa Lộ, vượt ngục trở về Hà Nội làm công tác cách mạng.
Trong thời gian Cách mạng Tháng Tám ông giữ những cương vị quan trọng mặc dù ông chưa bao giờ làm Ủy viên Ban chấp hành Trung ương Đảng.
Tháng 8 năm 1945, ông dự Đại hội Quốc dân ở Tân Trào và được bầu làm Phó chủ tịch Ủy ban dân tộc giải phóng (có vai trò như Chính phủ cách mạng lâm thời lúc đó). Ông là người soạn Quân lệnh số 1 phát lệnh Tổng khởi nghĩa toàn quốc dẫn đến Cách mạng Tháng Tám thắng lợi rồi làm Bộ trưởng Bộ Tuyên truyền trong Chính phủ lâm thời.
Ngày 25 tháng 8 năm 1945 ông thay mặt Chính phủ cùng với Nguyễn Lương Bằng và Cù Huy Cận vào kinh đô Huế chấp nhận sự thoái vị và nhận ấn tín của vua Bảo Đại.
Sau đó, ông lần lượt giữ các chức vụ: Chính trị cục trưởng trong Quân sự Ủy viên hội, Bí thư Tổng bộ Việt Minh, Chủ tịch Hội Văn hóa cứu quốc, Ủy viên thường trực Quốc hội, Phó chủ nhiệm Ủy ban Khoa học Xã hội Việt Nam, Phó chủ tịch Hội Hữu nghị Việt Trung.
Trong thời gian kháng chiến chống Mỹ ông tham gia công tác Quốc hội, làm Chủ nhiệm Ủy ban Thống nhất của Quốc hội .
Từ năm 1953, ông chuyển sang công tác nghiên cứu khoa học, làm Trưởng ban Ban nghiên cứu Văn Sử Địa trực thuộc Trung ương Đảng cho đến năm 1959.
Sau đó ông lần lượt đảm nhiệm các chức vụ Viện trưởng đầu tiên của Viện Sử học, Phó chủ nhiệm Ủy ban Khoa học Xã hội Việt Nam.
Ông để lại 290 công trình nghiên cứu và các bản hồi ký là một di sản đồ sộ, ông đã có những cống hiến xuất sắc cho nền sử học đất nước, trong đó “Lịch sử 80 năm chống Pháp” đã đem lại vinh quang cho ông, tác phẩm được đưa vào làm sách giáo khoa trong các trường Đại học. Ông được bầu làm Chủ tịch đầu tiên của Hội Khoa học Lịch sử Việt nam
Ngày 28 tháng 7 năm 1969 ông mất tại Hà Nội, thọ 68 tuổi.
Nhà nước Cộng hòa dân chủ Đức tặng ông Huân chương khoa học Hum-Bôn, và ông lại được nhận danh hiệu Viện sĩ Thông tấn do Viện Hàn lâm khoa học Cộng hòa dân chủ Đức trao tặng.
Năm 1996, các công trình về Lịch sử của Trần Huy Liệu được truy tặng Giải thưởng Hồ Chí Minh đợt đầu tiên.
Tên của ông đặt cho một con đường ở khu vực phường Giảng Võ, quận Đống Đa, TP Hà nội và một con đường tại quận Phú Nhuận TP Hồ Chí Minh.